En la mayoría de los casos, los científicos no saben cuál es la causa para que el corazón se forme anormalmente. Aparentemente el ambiente y la genética son causas que inciden, sin embargo no se sabe exactamente en qué proporción.
Algunas Cardiopatías Congénitas tienen una clara relación genética, como lo son el Síndrome de QT Largo, una causa de muerte repentina en individuos aparentemente saludables. Este síndrome puede estar presente en uno de cada 5,000 individuos (alrededor de 18,000 personas en México) y puede causar hasta 1,100 muertes cada año (principalmente en jóvenes y niños). Los síntomas son desmayos inexplicables (término médico: syncope) y falla cardiaca.
Existe un virus en particular (Sarampión Alemán) que puede causar Cardiopatías Congénitas si la madre contrae el virus durante los primeros tres meses de embarazo.
El uso de ciertos medicamentos durante el embarazo, también puede incrementar el riesgo de que se presenten Cardiopatías Congénitas. Medicamentos como el Accutane (para el acné), litio (para ciertas enfermedades mentales), y los medicamentos anti-ataques, también pueden incrementar las posibilidades de tener un bebé con Cardiopatías Congénitas. Los niños nacidos con el síndrome alcohol fetal (SAF) comúnmente tienen Cardiopatías Congénitas. El uso de cocaína durante el embarazo también incrementa las posibilidades de Cardiopatías Congénitas.
Asimismo, ciertas enfermedades crónicas en la madre pueden incrementar la posibilidad de Cardiopatías Congénitas. Especialmente en casos de mujeres con diabetes (el riesgo puede ser eliminado o controlado si la diabetes es controlada y monitorizada de cerca, comenzando desde antes del embarazo). Las mujeres con un problema químico llamado PKU (phenylketonuria) también corren el riesgo, salvo que sigan una dieta especial que debe comenzar antes del embarazo.